"פיתוח החיסון נגד קורונה מנוצל גם לריפוי סרטן"

פרופ’ רינת ירושלמי משאלי

מנהלת יחידת אונוקולגית במרכז דוידוף בבלינסון, מנהלת המעבדה לחקר סרטן השד במכון למחקר רפואי ע”ש פלסנשטיין ולקחה חלק במחקר שהוצג בכנס של החברה האמריקאית לאונקולוגיה קלינית (ASCO).

פרופ' ירושלמי משאלי, את היית החוקרת הראשית במחקר בביה”ח בילינסון. למה הוא כל כך פורץ דרך?

"זה מחקר אופן לייבל, כלומר המשתתפות ידעו מה הן מקבלות — את תרופת המחקר או טיפול סטנדרטי. מחקר קליני הוא הזדמנות בשבילנו להציע תרופות שנשים לא יכולות להשיג בעצמן, גם אם אין להן הגבלת תקציב, משום שמדובר בטיפולים שטרם עברו אישורים של רשויות רגולטוריות ומצד שני גם אין לנו הוכחה מובהקת ליעילותן. כיום ישנו ארסנל רחב של טיפולים לנשים עם סרטן שד גרורתי, אך למרבה הצער, מדובר במספר סופי של אפשרויות אותן אנחנו ממצים די מהר.

"מטרת הטיפול בסרטן השד הגרורתי היא לטפל בסימפטומים שנגרמים מהמחלה ולהאריך חיים. המחקר הזה היה אטרקטיבי בצורה יוצאת דופן, משום שנשים יכלו להגריל את התרופה החדשה, אם הן הגרילו את זרוע הביקורת, אזי הרופא רשם תרופה מתוך רשימה ידועה. הלכה למעשה, אנחנו הרופאים בחרנו כשהתאפשר בתרופה שיעילותה הוכחה, ושלא נמצאת בסל שירותי הבריאות".

אנהרטו של אסטרהזניקה מאריכה בכ־6 חודשים את חיי חולות סרטן שד בשלב 4 והקטינה במחצית את הסיכון לתמותה. מבלי להמעיט בהישג, למה מתייחסים לתרופה שלא עושה את מה שמצפים ממנה לעשות, לרפא, כאל בשורה?

"צריך קודם כל לזכור את הקונטקסט — שהוא סרטן שד גרורתי. נהוג אמנם לקטלג אותו כמחלה כרונית, אבל היא שונה מאחרות כגון לחץ דם וסוכרת שבהן יש סבירות גבוהה שסיבת התמותה תהיה בלתי קשורה למחלה. במקרה של סרטן שד גרורתי, מרגע הבשורה שעון החול הולך לאחור. ולכן, לפחות נכון לעכשיו מטרת הטיפול היא 'לקנות' זמן, כלומר להיעזר בתרופות להאריך חיים בתקווה שנגיע ליום שימצאו טיפולים שירפאו מחלה גרורתית.

"לאור המשאבים הכלכליים והאנושיים העצומים שמושקעים בחקר סרטן שד, יותר מכל סרטן אחר, אנחנו מאמינים שלא מדובר במשאלת לב בלבד, אלא במצב ישים. עד שימצא הפתרון המלא לסרטן שד גרורתי, כל תוספת זמן היא משמעותית מאוד".

יש פה גם עניין של נתח משמעותי של חולות שעד כה לא היה להן מענה, נכון?

"נכון. יש כאן שבירה של איזשהו קונספט. עד כה, ידענו שהתרופה הזו מהווה נשק יעיל נגד גידולים שמתאפיינים בביטוי יתר של קולטני HER2; הקולטן הזה הוא חלק מתעודת הזהות של הגידול. מזה שנים רבות אנחנו יודעים להשתמש בקולטן הזה כדי להרוג תאי סרטן שד ולאפשר לנשים לחיות שנים ארוכות באיכות חיים טובה מאוד. הדבר המצער הוא שהגידולים האלה הם די נדירים, ומהווים רק כ־15% ממקרי סרטן השד. שבירת הקונספט הייתה בכך שהוכיחו שניתן לתת את הטיפול גם לנשים עם סרטן שד גרורתי שבו יש ביטוי נמוך של הקולטן: בערך מחצית ממקרי סרטן השד מתאפיינים ברמה נמוכה של קולטני HER2, וזו קבוצת חולות שעד כה לא נכללו בקבוצה שחשבנו להציע להן את התרופה. נפתח כאן חלון הזדמנויות עבור הרבה מאוד נשים עם המחלה".

מהו עתיד טיפולי הסרטן? האם ישנה באופק איזושהי חלופה טובה ויעילה לכימותרפיה?

"השאיפה שלנו היא לרפא סרטן גם אם הוא כבר בשלב הגרורתי. האתגר הוא להתגבר על אותן שורות תאים שעמידות לכל הטיפולים הקיימים. ברור כיום שכימותרפיה יכולה להיות חלק מהפתרון, אך לא הפתרון המלא. יש לנו הבנה חלקית לגבי השאלה מדוע הגידול מתחמק ממערכת החיסון ששירתה אותנו נאמנה כל חיינו. העתיד יחשוף בפנינו מנגנוני התחמקות חדשים וטיפולים מודרנים תואמים. הטיפולים החדשים יגייסו את מערכת החיסון לטובת ריפוי המחלה. צריך לזכור שהגידולים שונים זה מזה. לעתים טיפול מסוים יוכל לסייע לגידולים שונים אבל בסופו של דבר אנחנו זקוקים לארסנל תחמושת מאוד מגוון שיהיה מבוסס על טיפולים שפועלים במנגנונים שונים".

לפי נתוני המכון הלאומי לסרטן בארה"ב, בחקר סרטן השד הושקעו למעלה מ־500 מיליון דולר בשנת 2020, מדובר בתקציב ששני רק לסרטן במוח. מה דעתך על זה?

"למען האמת אני מופתעת. סרטן שד מאוד שכיח והתקציב דומה לגידולי מוח שיחסית, לשמחתנו, נדירים".

איך השפיעה הקורונה על מחקרים קיימים? ועל חקר הסרטן בכלל?

"תחילת המגפה גרמה לשיתוק מסויים, בייחוד סביב תקופת הבידודים הגדולים, אבל אני חייבת לציין שבישראל הייתה חזרה מהירה יחסית לשגרה גם בתחום המחקר הקליני שכלל השתתפות חולים. מצד שני של אותו עניין, אי אפשר לשכוח את המהפך שחוללו החיסונים מבוססי mRNA. הטכנולוגיה מנוצלת גם למציאת טיפולים חדשניים לסרטן. המשאבים שהושקעו בפיתוח החיסונים כנגד הווירוס צפויים להיות מנוצלים גם בתחום ריפוי הסרטן".

בחזרה לאנהרטו. איך התרופה עובדת?

"מדובר בפיתוח טכנולוגי שמייצג עידן חדש יחסית של תרופות שנקרא נוגדן מצומד לתרופה. זה למעשה טיל מונחה מטרה, טיפול ביולוגי מתקדם שמחובר לכימותרפיה מאוד פוטנטית, שלעתים אין דרך לתת אותה, אלא בדרך המתוחכמת הזו. כחלק מתעודת הזהות של הגידול, הוא מבטא איזושהי מטרה, ואנחנו מכוונים את התרופה שתיתפס במטרה הזו, וברגע שהיא נתפסת התא הסרטני מכניס את הקומפלקס נוגדן־תרופה לתא. החומרים הרעילים נכנסים לגרעין התא והורסים אותו. זו פריצת דרך כללית שקרתה בשנים האחרונות וזה אחד הביטויים שלה".

אז התרופה היא בעצם כימותרפיה?

"לא נפטרנו מהכימותרפיה, אנחנו רק מכוונים אותה בצורה סלקטיבית יותר. ואז היא הופכת להיות קומפלקס שנכנס לתוך התא ומתפוצץ בתוכו. נוגדן אי אפשר לתת דרך מערכת העיכול כי היא אוכלת אותו, ולכן מקבלים אותו דרך הווריד. זה ממש טיל מונחה מטרה, הוא מאתר את אותו נוגדן, משתמש בקולטן הזה כדלת להיכנס לתוך התא, והוא מתפרק ספציפית בתוך התא הסרטני".

כלומר, התרופה מייצרת חציצה בין תאים מסוכנים לתאים בריאים, הורסת את המסוכנים שמשתתפים בתהליך הסרטני ושומרת על הבריאים, שהכימו הייתה אולי פוגעת בהם אחרת?

"נכון, למעט האפקט המוכר בשם 'עובר אורח תמים', שבו מישהו יורה כדורים ברחוב כי הוא רוצה להרוג גנגסטר ופוגע בעוד אנשים בדרך. הכימותרפיה שהשתחררה בתוך התא הסרטני יוצאת חזרה לרקמה מסביב ושם פועלת באופן פחות סלקטיבי, כלומר יש העצמה של תופעות הלוואי, אבל עדיין אנחנו מדברים על טיפול מאוד סלקטיבי".

ובכל זאת, הטיפול לא התברר כמרפא. אז נשאלת השאלה המתבקשת, מה זה עוזר לנשים?

"קודם כל, הטיפול האריך חיים. לכאורה זה מובן מאליו שאם נותנים תרופה לסרטן שד גרורתי אז המטרה היא הארכת חיים, אבל למרבה הצער בתרופות שאנחנו מציגים בהן איזשהו רווח, מדובר הרבה פעמים בשיפור באיכות החיים או הקלה על סימפטומים, אבל אין לנו הוכחה שהתרופות האלה משפרות הישרדות. האבחנה גוזרת זמן קצוב מראש אז ברור שהארכת חיים כאן היא משמעותית ולא מובנת מאליה. ראינו הכפלה של משך ההישרדות מהטיפול וזה משמעותי. התרופה הפחיתה בערך בחצי את הסיכון לתמותה בזמן המעקב, וזה משהו שהוא בהחלט מרגש. מראש אמרנו שהמטרה שלנו היא לקנות זמן, שהוא יקר וקשה להשגה, ולכן יש פה בשורה גדולה".

כמעט ואין תרופות שהוכחו כמאריכות חיים בסרטן מהסוג הזה?

"יש לנו הרבה תרופות על המדף, אבל רק קומץ הן כאלה שאנחנו יכולים לומר בוודאות שהן מאריכות חיים, ולכן מדובר בדרמה גדולה. נשאלת השאלה כמה אנחנו מוכנים לשלם עבור הארכת חיים של כמה חודשים, של עוד חצי שנה? יש לזה גם מחיר כלכלי. האונקולוגים שנאבקים עם החולה ומשפחתו להארכת תוחלת החיים חווים על בסיס יומי כמה כל חודש הוא יקר ערך, וזה מסביר לך למה היו הרבה דמעות שמחה בכנס. אנחנו לא רואים הצלחות כאלה כל יום".

מתן התרופה בשלבים מוקדמים יותר של המחלה עשויה לתת רווח גדול עוד יותר?

"השאלה היא ממש לעניין, כי אם יש כזה 'סוס מנצח' אז אולי מוטב לתת אותו לפני שיש גרורות. בימים אלו נערכים ניסויים עם התרופה שהמטרה שלהם היא לקחת אותה קדימה לקו ראשון במחלה הגרורתית, ואפילו מדברים על מתן התרופה כטיפול מונע לפני שיש גרורות. כשיש הוכחות מרשימות לטיפול במחלה גרורתית, אנחנו רוצים להביא את זה לטיפול המונע, וזה לוקח זמן. צריך עוד ללמוד על התרופה והיכולות שלה לפני שמציעים אותה כטיפול מונע".

יש לה תופעות לוואי מסוכנות?

"אין ארוחות חינם, ואנחנו האונקולוגים כן נחשפנו לתופעת לוואי שהלחיצה אותנו — דלקת ריאות כימית. 0.8% מהמשתתפות במחקר מתו כתוצאה מהתופעה, וזה שיעור לא מבוטל. אני צריכה לסייג ולומר שהמחקר הזה היה מהראשונים שהתחילו לגייס עם התרופה הזו, והיום במחקרים היותר מאוחרים, כשאנחנו יותר ערניים לתופעת לוואי ומאתרים אותה מוקדם שיעורי התמותה מאוד נמוכים עד כדי אפס".

מה עוד אפשר לעשות עם התרופה הזו?

"התוצאות המפתיעות לטובה נותנות רוח גבית ללמעלה מ־100 תרופות נוספות, בעלות מבנה דומה ואשר נמצאות במחקרים קליניים. המשמעות היא שבעתיד הלא רחוק תכנסנה עוד תרופות שתוכלנה לסייע לחולי הסרטן ולא רק לאלו עם סרטן שד".

ובסוף, הגידול מפתח עמידות לטיפול?

"זו אכן שאלת השאלות, כי עם כל השמחה והתקווה, הגידול הופך בסוף עמיד, ונצטרך למצוא לו טיפול אחר. המשמעות היא שהטיפול פותח לפנינו הרבה אפשרויות, אבל גם מציב בפנינו הרבה אתגרים".